ไมทราไจนีน

ไมทราไจนีน

ชื่อสามัญ  Mitragynine, methyl (16E)-9,17-dimethoxy-16,17-didehydro-20 β-corynan-16-carboxylate

ประเภทและข้อแตกต่างของสารไมทราไจนีน

สารไมทราไจนีน (mitragynine) จัดเป็นสาร อินโดแอลคาลอยด์ (indole alkaloids) ชนิด corynanthe ที่พบในพืช มีสูตรโมเลกุลคือ C23H30N2O4 มีน้ำหนักโมเลกุลเท่ากับ 398.5 มีจุดหลอมเหลว 102-106 องศาเซลเซียสจุดเดือด 230-240 องศาเซลเซียส โดยสาร mitragynine จะมีลักษณะทางเคมีเป็นผงสีขาว (white amorphous powder) มีคุณสมบัติละลายได้ในตัวทำละลายชนิด แอลกอฮอล์ คลอโรฟอร์ม และกรดอะซิติกซึ่งสาร mitragynine ถูกค้นพบครั้งแรกในปี ค.ศ. 1921 พบว่าสารชนิดนี้ไม่ละลายในน้ำ แต่สามารถสกัดด้วยสารอินทรีย์อื่นๆ ส่วนในการกลั่นที่อุณหภูมิ 230-240 องศสเซลเซียส ที่ความดัน 5 ม.ม. ปรอท จะได้สารมีลักษณะเป็นเกล็ดสีขาว สำหรับประเภทของสารไมทราไจนีนนั้นในปัจจุบันพบว่ามีอยู่ 2 ปะเภท คือ สารไมทราไจนีนที่สกัดได้จากธรรมชาติ (mitragynine) และสารไมทราไจนีนที่สังเคราะห์ด้วยวิธีทางเคมี [(-)-mitragynine]

แหล่งที่พบและแหล่งที่มาของสารไมทราไจนีน

สารไมทรไจนีน (mitragynine) เป็นสาระสำคัญในกลุ่ม indole alkaloids ที่สกัดได้เฉพาะจากพืชกระท่อม (mitragyna speciosa (Korth.) Havil) เท่านั้น ไม่พบใน Mytragyna อื่นๆ และเมื่อเปรียบเทียบปริมาณ Mitragynine ที่สกัดจากใบกระท่อมของประเทศไทยและประเทศมาเลเซีย พบว่า สาร Mitragynine ที่สกัดจากใบกระท่อมของประเทศไทยมีปริมาณสูงถึงร้อยละ 66.2 ของแอลคอลอยด์ทั้งหมดที่สกัดได้ ส่วน Mitragynine ที่พบในใบกระท่อมจากประเทศมาเลเซียมีปริมาณเพียง ร้อยละ 12 เท่านั้น แต่ในปัจจุบัน ยังมีการสังเคราะห์สารไมทรไจนีน mitragynine ด้วยวิธีทางเคมี (organic synthesis) โดยสามารถสังเคราะห์ (-)-mitragynine ได้ สำเร็จ แต่ปริมาณที่สังเคราะห์ได้มีปริมาณน้อยเมื่อเทียบกับการสังเคราะห์แบบธรรมชาติ นอกจากนี้ล่าสุดได้มีรายงาน การพัฒนาวิธีการสกัด mitragynine จากใบกระท่อมอินโดนีเซีย โดยใช้คลื่นเสียง ไมโคเวฟ และ solid-phase extraction พบว่าได้ปริมาณสูงกว่าวิธีดั้งเดิม อีกด้วย

ไมทราไจนีน

ปริมาณที่ควรได้รับจากสารไมทราไจนีน

สำหรับขนาดและปริมาณที่มีความปลอดภัยในการใช้ต่อวันนั้นยังไม่มีการกำหนดเกณฑ์การใช้ เนื่องจากสารไมทราไจนีนจากกระท่อม เพิ่งได้รับการปลดจากบัญชี ยาเสพติดให้โทษประเภทที่ 5 ตามพระราชบัญญัติยาเสพติดให้โทษ พ.ศ. 2522 เมื่อ 26 พฤษภาคม 2564 อีกทั้งสารไมทราไจนีนยังเป็นสารที่มีผลต่อระบบประสาทส่วนกลางดังนั้น ในการกำหนดขนาดและปริมาณในการใช้จึงต้องอาศัยการศึกษาวิจัยรวมถึงข้อมูลต่างๆ ทางวิทยาศาสตร์อีกระยะหนึ่งจึงจะกำหนดขนาดและปริมาณการใช้ขึ้นมาได้

ประโยชน์และโทษจากสารไมทราไจนีน

ในการใช้ประโยชน์ของสารไมทราไจนีน (mitragynine) นั้นจะเป็นการใช้ประโยชน์ในรูปแบบสมุนไพรผ่านใบกระท่อมโดยในสมัยโบราณมีการใช้ใบกระท่อมเพื่อบรรเทาอาการปวดกล้ามเนื้อ รักษาการติดเชื้อในลำไส้ ลดไข้ บรรเทาอาการเมื่อยล้าเพิ่มพละกำลัง บรรเทาอาการและท้องร่วง โดยใช้ใบสดหรือใบแห้งนำมาเคี้ยว สูบ หรือชงเป็นน้ำชา ส่วนการใช้ประโยชน์ในประเทศมาเลเซีย ก็ใช้ในลักษณะสมุนไพร เช่นเดียวกันกับไทยโดยมีรายงานการใช้ในการแพทย์พื้นบ้านในประเทศมาเลเซีย ที่ระบุว่าใช้ลดไข้ บรรเทาอาการไอ หอบหืด รักษาโรคกระเพาะอาหาร เพิ่มสมรรถภาพทางเพศ ถ่ายพยาธิ ทำให้นอนหลับง่าย ใช้เป็นยาพอกแผล และบำบัดอาการถอนยาจากการติดฝิ่น เป็นต้น

           แต่ในปัจจุบันได้มีการศึกษาวิจัยและพัฒนาสารไมทราไจนีนให้ ใช้เป็นยาแก้ปวดในกลุ่ม opioid analgesic และใช้ลดอาการท้องเสีย ลดการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร เพิ่มการดูดกลับของน้ำตาลกลูโคส และต้านการซึมเศร้า โดยมีรายละเอียดดังนี้ ใช้ระงับอาการปวด เนื่องจาก mitragynine มีกลไกการออกฤทธิ์ที่สมองที่ opioid receptors เช่นเดียวกับอัลคาลอยด์จากยางฝิ่น เช่น มอร์ฟีน โดย mitragynine มีความแรงน้อยกว่ามอร์ฟีนประมาณ 10 เท่า ออกฤทธิ์ที่ opioid receptors ซึ่งมีผลโดยตรงกับตัวรับมิว (μ) หรือตัวรับเดลต้า opioid receptors suptype ใช้ลดอาการซึมเศร้า (antidepressant) จากการกระตุ้นการผลิตสารสื่อประสาทชนิด serotonin ใช้ลดการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อเรียบในลำไส้ จากการศึกษาพบว่า ช่วยยับยั้งการหดตัวของลำไส้ (gastrointestinal transit) ในหนู สามารถลดการถ่ายเหลวลงได้ สำหรับโทษของไมทราไจนีนนั้น เมื่อใช้ในขนาดต่ำมีฤทธิ์กระตุ้นประสามคล้ายโคเคน (‘cocaine like’ stimulant) ทำให้ผู้ใช้รู้สึกทำงานได้มาก ไม่เหนื่อย ตากแดดได้ทน แต่ในการใช้ขนาดสูงมีฤทธิ์กดประสาทคล้ายมอร์ฟีน (‘morphine like’ sedation ) หรือมีฤทธิ์กล่อมประสาทและเสพติดได้ในระยะยาว นอกจากนี้การใช้ต่อเนื่องเป็นระยะเสลานานจะทำให้มีสีผิวคล้ำขึ้น (hyperpigmentation) กระเพาะกาง (distended stomach) ผิวแห้ง และริมฝีปากคล้ำ เป็นต้น

 

การศึกษาวิจัยที่เกี่ยวข้องของสารไมทราไจนีน

มีรายงานการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของสารไมทราไจนีน มากมายหลายฉบับดังนี้

           ฤทธิ์แก้ปวด  มีการศึกษาวิจัยในปี ค.ศ.1972 พบว่า mytragynine มีฤทธิ์แก้ปวดเมื่อให้ทางปากหรือโดยฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังหรือฉีดเข้าทางช่องท้องของสัตว์ทดลองโดยพบความแตกต่างของรูปแบบทางเภสัชวิทยาระหว่าง mitragynine และยาระงับปวด narcotic อื่นๆ เช่น พบว่า nalorpine ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง opioid receptor ไม่สามารถยับยั้งฤทธิ์แก้ปวดของ mitragynine ที่ให้ทางปากในหนูขาว เมื่อทดสอบใน tail flick test และพบว่า mitragynine มีฤทธิ์ระงับการไอในสุนัขได้เทียบเท่ากับ codeine ที่ให้โดยการป้อนทางปาก แสดงฤทธิ์แก้ปวดได้ดีกว่าโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ต่อมาในปี ค.ศ. 1995 ได้มีการพิสูจน์ฤทธิ์แก้ปวดของ mitragynine  ในหนูถีบจักร พบว่าเมื่อฉีดสารสกัดจากใบกระท่อมส่วนแอลคาลอยด์ และ mitragynine ขนาด 3-30 มิลลิกรัม/กิโลกรัม เข้าใต้ผิวหนังของหนูถีบจักร สามารถลดการปวดจากการทดสอบโดย phenelbenzoquinone writhing (PBQ writhing) และ hot plate test โดยมีความแรงแปลตามขนาดที่ให้ และในการทดสอบวิธี PBQ writhing พบว่าการให้ prazosin (ยับยั้ง alpha receptor), propranolol (ยับยั้ง beta receptor), ketanserin (ยับยั้ง opioid receptor), theophylline (smooth muscle relaxation) และ naloxone (ยับยั้ง opioid receptor) ไม่มีอิทธิพลต่อฤทธิ์แก้ปวดของสารสกัดจากใบกระท่อมส่วนแอลคาลอยด์และ mitragynine แต่พบว่า yohimbine (α2-blocker) สามารถยับยั้งฤทธิ์แก้ปวดของสารสกัดจากใบกระท่อมส่วนแอลคาลอยด์ แต่ไม่มีผลต่อฤทธิ์ของ mitragynine

           นอกจากนี้ยัมีรายงานว่า สารไมทราไจนีนและอนุพันธ์มีฤทธิ์บรรเทาอาการปวดได้ โดยกลไกลการออกฤทธิ์จะเกิดจากการจับกับตัวรับสารดอพิออยด์ชนิด mu และ delta (mu and delta opioids receptors)ซึ่งมีผลให้ไมทราไจนีนและอนุพันธ์มีฤทธิ์ลดปวดคล้ายกับมอร์ฟีนแต่พบอาการไม่พึงประสงค์น้อยกว่ามอร์ฟีน นอกจากนี้สารไมทราไจนีนมีฤทธิ์อ่อนกว่าสารอนุพันธ์ชนิดเซเว่นไฮดรอกซี ไมทราไจนีน (7-hydroxy mitragynine) ซึ่งเซเว่นไฮดรอกซีไมทราไจนีนเป็นสารที่พบว่ามีฤทธิ์ลดปวดที่แรงที่สุด นอกจากนี้สารที่เป็นเมแทโบไลท์ของไมทราไจนีนคือ ไมทราไจนีน สูโดอินดอกซิล (mitragynine pseudoindoxy) พบว่าเป็นสารที่มีฤทธิ์เป็น opioids agonist ได้เช่นเดียวกับมอร์ฟีน และการศึกษาฤทธิ์ลดปวด โดยการทดสอบด้วยวิธี tail-flck test ในหนูไมซ์ พบว่าสารดังกล่าวนี้มีฤทธิ์ลดปวดน้อยกว่ามอร์ฟีน

           ฤทธิ์ยับยั้งการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ  มีรายงานว่า mytragynine มีฤทธิ์ลดการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบโดยมีการศึกษาผลของ mitragynine ต่อการหดตัวของลำไส้เล็กที่แยกจากตัวของกระต่าย โดย magnus method และต่อการหดตัวของลำไส้เล็กของแมว (intact intestine) โดย bollon method พบว่าเมื่อหยดสารละลาย mitragynine ความเข้มข้น 1:20,000-1:100,000 แก่ลำไส้เล็กที่แยกจากตัวกระต่าย ทำให้ลำไส้หดตัวลดลง และการฉีด mitragynine 10-15 มิลลิกรัม/กิโลกรัม เข้าทางหลอดเลือด พบว่าสามารถลดการหดตัวของลำไส้เล็กของแมวที่ได้รับการกระตุ้นเส้นประสาทวากัส (vagus nerve) ต่อมามีการศึกษาวิจัยฤทธิ์ของ mitragynine ต่อการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบซึ่งทดสอบโดยใช้ชิ้นหลอดเลือดแดงใหญ่ของหนูขาว ลำไส้เล็กและกล้ามเนื้อเรียบของ vas defe-rens ที่แยกจากตัวของหนูตะเภา พร้อมทั้งหากลไกลการออกฤทธิ์ร่วมด้วย (28, 34, 41-42) จากการศึกษาผลของสารสกัดจากใบกระท่อมส่วนแอลคาลอยด์ และ mitragynine ต้อการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ พบว่าสารสกัดจากใบกระท่อมส่วนแอลคาลอยด์ และ mitragynine ความเข้มข้น 1-10 ไมโครโมล ยับยั้งการหดตัวของชิ้นหลอดเลือดแดงใหญ่ของหนูขาวที่เหนี่ยวนำด้วย norepinephrine โดยมีความแรงแปรตามควาเข้มข้นที่ให้ แสดงว่าการออกฤทธิ์ของ mitragynine อาจยับยั้งที่ α-receptor และทั้งการสกัดจากใบกระท่อมส่วนแอลคาลอยด์ และ mitragynine สามารถยับยั้งการหดตัวของลำไส้เล็กของหนูตะเภาที่ถูกกระตุ้นด้วย serotonin อย่างชัดเจน

           ฤทธิ์ต้านการอักเสบ  มีรายงานการศึกษาคุณสมบัติต้านการอักเสบของสาร mitragynine ที่มีต่อเซลล์ RAW264.7 macropgage พบว่าสาร mitragynine มีผลยับยั้งการแสดงออกของยีน cyclooxygenase-2 (COX-2) และ prostaglandin E2 (PGE2) แต่ไม่มีผลต่อการทำงานของ COX-1

           ฤทธิ์ยับยั้งการหลั้งกรดของกระเพาะอาหาร  มีการศึกษาวิจัยของ mitragynine ในการยับยั้งการหลั่งกรดของกระเพาะอาหารของหนูขาวที่ถูกกระตุ้นโดย 2-deoxy-D-glucose ผ่าน opioid receptor ด้วยเมื่อฉีด mitragynine ขนาด 3-30 ไมโครกรัม หรือมอร์ฟีนขนาด 1-10 ไมโครกรัม เข้าในโพรงสมองส่วน fourth ventricle ของหนูขางที่ถูกกระตุ้นให้เกิดการหลั่งกรดของกระเพาะอาหารด้วย 2-deoxy-D-glucose พบว่าทั้งมอร์ฟีน และ mitragynine ยังยั้งการหลั่งกรดโดยมีความแรงแปรตามขนาดที่ให้ และฤทธิ์ของ mitragynine ขนาด 30 ไมโครกรัม ถูกยับยั้งด้วย naloxone 100 ไมโครกรัม นอกจากนี้ พบว่า mitragynine ไม่จับกับ k-opioid receptor เพราะ mitragynine ไม่กระตุ้น besal acid secretion แต่ k-opioid กระตุ้น besal acid secretion เมื่อฉีดเข้าในโพรงสมองส่วน lateral ventricle นอกจากนี้ยังมีการศึกษาฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาอื่นๆอีกเช่น มีการศึกษาผลการต้านอาการซึมเศร้าของสารไมทราไจนีนด้วยโมเดลพฤติกรรมบังคับว่ายน้ำ (Forced Swim Test) และการแขวนหาง (Tail Suspention Test) และผลของไมทราไจนีนต่อระบบ neuroendocrine มี่แกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัล (Hypothalamic-pituitary-adrenal axis) ซึ่งหลังจากฉีดสารไมทรานีนขนาด 10 และ 30 มก./กก. เข้าทางช่องท้องของหนูทดลอง พบว่าเวลาของการไม่เคลื่อนไหวของหนูทดลองลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และนอกจากนี้ยังพบว่าสารไมทราไจนีนสามารถลดการหลั่งคอร์ติโคสเตอโรน (corticosterone) ได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งผู้วิจัยสรุปว่าไมทราไจนีนมีผลต้านการซึมเศร้าในสัตว์ทดลองโดยกลไกการต้านการซึมเศร้าของสารไมทราไจนีน น่าจะมีความสัมพันธ์กับการยับยั้ง การเก็บกักสารสื่อประเภทกลุ่ม โมโนเอมีน (monoamine neurotransmitter) ที่แกนไฮโปทาลสมัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัล (Hypothalamic-pituitary-adrenal axis) ซึ่งมีผลลดระดับของสารคอร์ติโคสเตอโรน (corticosterone) ในสัตว์ทดลองได้ และอีกการศึกษาหนึ่งระบุถึงผลของสารไมทราไจนีนต่อพฤติกรรมและระบบความจำของหนูแรทและหนูไมซ์ (rat and mice) โดยใช้โมเดลการทดสอบพฤติกรรมและความจำ ซึ่งผลการศึกษาพบว่า ไมทราไจนีนในขนาดต่ำ (1 มก./กก.) จะให้ผลเพิ่มความเคลื่อนไหวแต่ขณะที่ไมทราไจนีนขนาดกลางและสูง (10 และ30 มก./กก.) จะให้ผลลดการเคลื่อนไหวของหนูทดลอง การทดสอบเฉียบพลันของไมทราไจนีนต่อความวิตกกังวล พบว่าไมทราไจนีนทั้งขนาดต่ำและสูงให้ผลลดความวิตกกังวลในหนูแรททั้งในโมเดล light-dark box และ elevated plus maze test แต่อย่างไรก็ตาม พบอาการวิตกกังวลเพิ่มขึ้นหลังจากหยุดยา 24 ชั่วโมง และอาการดังกล่าวจะหายไปหลังจากหยุดยาครบ 72 ชม. การศึกษาพฤติกรรมการติดยาของหนูทดลอง พบว่าสารไมทรไจนีนกระตุ้น reward pathway การทดสอบผลของไมทราไจนีนต่อพฤติกรรมการเรียนรู้หลังการฉีดไมทราไจนีนในขนาด 1,5 และ 10 มก./กก. เข้าทางช่องท้องหนูเป็นเวลา 28 วัน พบว่า การเรียนรู้และความจำของหนูทดลองลดลงอย่างมีนัยสำคัญ

โครงสร้างไมทราไจนีน

ข้อแนะนำและข้อควรปฏิบัติ

ถึงแม้ว่าในปัจจุบันจะมีการถอนรายชื่อพืชกระท่อมที่เป็นแหล่งของสารไมทราไจนีนจากบัญชียาเสพติดให้โทษประหารที่ 5 ตามพระราชบัญญัติยาเสพติดให้โทษ พ.ศ. 2522 แล้ว แต่ในการใช้สารไมทราไจนีนนั้นในปัจจุบันยังไม่มีการกำหนดขนาดและปริมาณใช้ที่ปลอดภัย รวมถึงสารไมทราไจนีนยังมีผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง ดังนั้น ในการใช้สรดังกล่าวควรอยู่ภายใต้การดูแลแนะนำของแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ โดยมีข้อมูลการศึกษาพิษวิทยาของสารดังกล่าว ดังนี้ มีการศึกษาพิษของพืชกระท่อมและสาร mitragynine โดยพบว่าผู้ที่ใช้ใบกระท่อมปริมาณมาก และเป็นเวลานานจะพบอาการถอนยา เช่น จิตหวาดระแวง มาการกระตุกของแขนและขา ไม่มีสมาธิ อารมณ์รุนแรง ปวดกล้ามเนื้อและกระดูก ไม่อยากอาหารและนอนไม่หลับ เมื่อหยุดการใช้กระท่อม อีกทั้งยัง มีรายงานเกี่ยวกับการใช้ใบกระท่อมร่วมกับยาอื่นๆที่อาจเป็นสาตุทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์รุนแรงขึ้นหรือส่งผลทำให้เสียชีวิต ยาเหล่านั้น เช่น carisoprodol, monafinil, propylhexedrine, Datura stramonium, fentanyl, diohenhydramine, caffeine, morphine และ O-desmethyltramadol (krypton)

อ้างอิง ไมทราไจนีน

  1. ดวงแก้ว ปัญญาภู, สุเมธี นามเกิด, นิตาภา อินชัย, กุลสิริ ยศเสถียร. กระท่อม: สมุนไพรหรือยาเสพติด. วารสารการแพทย์แผนไทยและดารแพทย์ทางเลือก ปีที่14. ฉบับที่3 กันยายน-ธันวาคม 2559. หน้า 242-256
  2. ดร.ภก.สมนึก บุญสุภา. กระท่อม...พืชที่ทุกคนอยากรู้. บทความเผยแพร่ความรู้สู่ประชาชน.คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล
  3. วิเชียร ลีลาสง่าลักษณ์.ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของมิตรากัยนีน (Phermacological action of mitragynine). วิทยานิพนธ์ เภสัชศาสตรดุษฎีบัณฑิต จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย, 2538:673 (188456)
  4. รศ.ดร.จุไรทิพย์ หวังสินทวีกุล. พืชกระท่อม. คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์. 33 หน้า
  5. สุจิตรา ทองประดิษฐ์โชติ. ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Mitragynine สาระสำคัญในใบกระท่อม. จุลสารข้อมูลสมุนไพร ปีที่ 24. ฉบับที่ 1 ตุลาคม 2549. หน้า 6-16
  6. Takayama H. Chemistry and pharmacology of anaigesic indole alkaloids from the Rubiaceous plant, Mitragyna speciosa. Chem pharm bull 2004;53(8) : 916-28.
  7. Takayama, H., {shikawa, H., Kurihara, M., Kitajima, M., Aimi, N., Ponglux, D., 2002. Studies on the synthesis and opioid agonistic activities of mitragynine-related indole alkaloids: discovery of opioid agonists structurally different from other opioid ligands. J. Med. Chem. 45(9):1949-1956.
  8. Matsumoto K, Hatori Y, Murayama T, Tashima K, Wongseripipatana S, Misawa K, Kitajima M, Takayama H, Horie S. (2006). Involvement of mu-opioid receptors in antinociception and inhibition of gastrointestinal transit induced by 7-hydroxymitragynine, isolated from Thai herbal medicine Mitragyna speciosa. Eur J Pharmacol. Nov 7;549(1-3):63-70.
  9. Zarembo JE, Douglas B, Valenta J, Weisbach JA. Matabolities of mitragynine. L Pharm Sci 1974;63:1407-15.
  10. Idayu NF, HIdayay MT, Moklas MA, Sharida F, Raudzah AR, Shammima AR, et al. Antidepressant-like effect of mitragynine isolated from Mitragyna speciosa Korth in mice model of depression.Phytomeicine 2011;18(5):402-7.
  11. Warner, M.L., Kaufman, N.C, Grundmann, O. 2016. The pharmacology and toxicology of kratom: from traditional herb to drug of abuse. Int.J. Legal Med. 130(1):127-138.
  12. Grewel KS. Observations on the pharmacology ofMitragyna, in pharmacology of mitragynine. J phamaco Exp Ther 1932:273.
  13. Hassan Z, Muzaimi M, Navaratnam V, Yusoff N, Suhaimi F, Vadivelu R et al. From Kratom to mitragynine and its derivatives: Physiological and behavioural effects related to use, abuse, and addiction. Neuroscience & Biobehavioral Reviwes. 2013;27 (2) :138-151.
  14. Shellard EJ. The alkaloid of mitragina with special reference to those of mitragina speciosa korth. Bull narc 1974; 26(2) :41-55.
  15. Orio, L., Alexandru, L., Cravotto, G., Mantegna, S. and Barge, A. 2012. UAE, MAE, SFE-CO2 and classical methods for extraction of Mitragyna speciosa leaves. Ultrasonics Sonochemistry. 19, 591-595.
  16. Tsuchiya S, Miyashita S, Yamamoto M, et al. Effect of mitragynine, drive from thai folk medicine, on gastric acid secretion through opioid receptor in anesthezed rats. Eur J Pharmacol 2002; 443:185-8.
  17. Babu, K.M.,McCurdy,C.R., Boyer,E.M., (2008). Opioid receptors and legal highs: Salvia divinorum and Kratom. Clinical Toxicology (Philadelphia) 46 (2), 146-152.
  18. Watanabe K, Yano S, Horie S, et al. Pharmacological profiles of ‘Kratom’ (Mitragina speciosa), a Thai medicinal plant, with special reference to its analgesic activity. Thai J Pharm Sci 1992;16(4).
  19. Nakayama H, Ishikawa H, Kurihara M, Aimi N, Ponglux d, Koyama F, et al. Studies on the synthesis and opioid agonistic activities of mitragynine-related indole alkaloids:discovery of opioid agonists structurally different from other opioid ligands. J Med Chem. 2002;45 (9): 1949-56.
  20. Utar, Z., Majid, M.I., Adenan, M.I., Jamil, M.F., Lan, T.M. 2011. Mitragynine inhibits the COX-2 mRNA expression and prostaglandin E2 production induced by lipopolysaccharide in RAW264.7 macrophage cells. J. Ethnopharmacol. 136:75–82.
  21. Zacharias DE, Rosenstein RD, Jeffrey GA. The structure of mitragynine hydroiodide. Acta Cryst 1965;18:1039-43.
  22. Ponglux, D., Wongseripipatana, S., Takayama, H., Kukuchi, M., Kukihara, M., Kitayama, M., Aimi, N. and Sakai, S., 1994. A new indole alkaloid, 7 alpha-hydroxy-7H-mitragynine, from Mitragyna speciosa in Thailand. Planta Med. 60:580-581.
  23. Yusoff NH, Suhaimi FW, Vadivelu RK, Hassan Z, Rumler A, Rotter A, et al. Abuse potential and adverse cognitive effects of mitragynine (kratom) . Addict Biol. 2016;,21(1) :98-110.
  24. Macro E, Weisbach JA, Douglas B. Some observation on the pharmacological and mitragynine. Arch Int Pharmacodyn 1972;198:145-61.
  25. Takayama, H., Maeda, M., Ohbayashi, S., Kitajima, M., Sakai, S.I., Aimi, N. 1995. The first total synthesis of (-)-mitragynine, an analgesic indole alkaloid in Mitragyna speciosa. Tetrahedron Lett. 36(51):9337-9340.