โพแทสเซียม

ชื่อสามัญ Potassium

ประเภทและข้อแตกต่างสารโพแทสเซียม 

สารโพแทสเซียม Potassium จัดเป็นธาตุเคมีในกลุ่มโลหะ โดยเป็นโลหะอัลคาไล มีลักษณะเป็นผงสีขาว-เงินอ่อนๆ ซึ่งโพแทสเซียมในธรรมชาติมักเป็นสารประกอบร่วมกับธาตุอื่น สามารถออกซิไดซ์ได้อย่างรวดเร็วในอากาศ และมีสมบัติทางเคมีใกล้เคียงกับโซเดียม มีเลขอะตอม 19 สัญลักษณ์ K ชื่อโพแทสเซียม มาจากคำว่า โพแทส ซึ่งเป็นชื่อเรียกแร่ชนิดหนึ่งที่ สามารถสกัดธาตุโพแทสเซียมได้ ส่วนสัญลักษณ์ของโพแทสเซียม มาจากภาษาละตินว่า Kalium

            สำหรับในร่างกายมนุษย์นั้น โพแทสเซียม จัดเป็นแร่ธาตุประจุบวกที่พบได้มากที่สุดในร่างกายของมนุษย์ และยังเป็นธาตุที่มีความจำเป็นต่อร่างกาย โดยมีบทบาทสำคัญในการช่วยให้การทำงานของระบบต่างๆ ในร่างกายเป็นปกติ ส่วนประเภทของโพแทสเซียมนั้น ในธรรมชาติโพแทสเซียมจะสามารถแยกเป็นสารประกอบได้หลายประเภท อาทิเช่น โพแทสเซียมคลอไรด์ โพแทสเซียมไนเตรต โพแทสเซียมคาร์บอเนต โพแทสเซียมไฮดรอกไซด์ โพแทสเซียมฟอสเฟส โพแทสเซียมไทรฟลูออโรอะซีเตต โพแทสเซียมฟลูออไรด์ โพแทสเซียมเมทิลไทรฟลูออโรโบเรต โพแทสเซียม เฮกซะโบรโมเทลลูเรต โพแทสเซียมโบรไมด์  

แหล่งที่พบและแหล่งที่มาสารโพแทสเซียม

ร่างกายมนุษย์ได้รับโพแทสเซียม หลักๆ จากแหล่งอาหารที่รับประทานเข้าไป โดยโพแทสเซียมพบอยู่ในอาหารหลายประเภท เช่น ถั่วเมล็ดแห้ง, ธัญพืช, ลูกพรุน, ลูกเกด, ผงโกโก้, เนื้อสัตว์, ผักใบเขียวและผักต่างๆ รวมถึงผลไม้บางชนิด

แหล่งอาหารของโพแทสเซียม

            นอกจากนี้ยังมีการศึกษาวิจัยพบว่าคนปกติต้องการโพแทสเซียมจากอาหารประมาณวันละ 1,950-3900 มิลลิกรัมเทียบเท่ากับ 50-100 มิลลิอินวิวาเลนท์ *1 มิลลิอิควิวาเลนท์ของโพแทสเซียม = โพแทสเซียม 39 มิลลิกรัม ซึ่งความต้องการโพแทสเซียมจะขึ้นอยู่กับความต้องการพลังงาน โดยกำหนดค่าความต้องการ โพแทสเซียมเป็น 3-5 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อความต้องการพลังงาน 100 กิโลแคลอรีต่อวัน

ปริมาณที่ควรได้รับสารโพแทสเซียม

สำหรับการกำหนดค่าความต้องการโพแทสเซียมจะพิจารณาจากประมาณความต้องการพลังงานเพื่อการเจริญเติบโต การเพิ่มขึ้นของมวลกล้ามเนื้อ และการสูญเสียโพแทสเซียม ซึ่งความต้องการโพแทสเซียมในแต่ละเพศและกลุ่มอายุต่างๆ จะมีค่าเท่ากับ 3-5 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อพลังงาน 100 กิโลแคลอรีต่อวัน ดังนั้นจึงมีการกำหนดค่าอ้างอิงปริมาณโพแทสเซียม ที่ควรได้รับต่อวันของเพศและกลุ่มอายุต่าง ๆ ดังนี้

ปริมาณโปตัสเซียมอ้างอิงที่ควรได้รับประจำวันสำหรับกลุ่มบุคคลวัยต่างๆ

*แรกเกิดจนถึงก่อนอายุ 6 เดือน

อายุ 1 ปี จนถึงก่อนอายุ 4 ปี

          ส่วนอีกข้อมูลหนึ่งระบุว่า ในคนปกติที่มีอายุตั้งแต่ 14 ปีขึ้นไป ควรได้รับโพแทสเซียมในปริมาณ 4.7 กรัมต่อวัน (ข้อมูลจาก Food and Nutrition Board, Institute of Medicine)

ประโยชน์และโทษสารโพแทสเซียม

โพแทสเซียมเป็นแร่ธาตุที่แตกตัวเป็นอิเล็กโทรไลต์ที่สำคัญของของเหลวภายในเซลล์ เป็นไอออนที่มีประจุบวกมีอิทธิพลต่อการกระจายของน้ำในร่างกาย ควบคุมความดันออสโมติกภายในเซลล์ โดยทำงานร่วมกับโซเดียมเพื่อรักษาภาวะสมดุลน้ำในร่างกาย กำหนดศักย์ทำงาน (action potential) ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงศักย์ไฟฟ้าของเซลล์ส่งผลให้เกิดกระบวนการต่างๆ นำไปสู่การตอบสนองต่อสิ่งเร้า เช่น การส่งกระแสประสาท การหดตัวของกล้ามเนื้อ เป็นต้น และมีบทบาทเฉพาะเกี่ยวกับการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ และทำงานร่วมกับแมกนีเซียม ในการคลายตัวของกล้ามเนื้อ ช่วยรักษาสมดุล กรด-ด่าง โดยร่วมกับฮีโมโกลบิน ฟอสเฟต และคาร์บอเนตใ นสภาพเกลือโพแทสเซียมซึ่งทำหน้าที่เป็นบัฟเฟอร์ให้แก่เม็ดเลือดแดง มีหน้าที่ในการ Metabolism (กระบวนการทางเคมีที่เกิดขึ้นในเซลล์) ปฏิกิริยาของน้ำย่อย และการสังเคราะห์กล้ามเนื้อโปรตีนจากกรดอะมิโนในเลือด ช่วยกระตุ้นไตในการกำจัดของเสียของร่างกาย และยังมีหน้าที่รวมกับฟอสฟอรัสเพื่อส่งออกซิเจนไปที่สมอง 

            นอกจากนี้โพแทสเซียม ยังทำให้การขับแคลเซียมออกทางปัสสาวะลดลง จึงช่วยลดโอกาสการเกิดนิ่วลงได้ ส่วนสารประกอบเกลือโพแทสเซียมที่เป็นด่าง เช่น โปตัสเซียมไบคาร์บอเนตหรือโปตัสเซียมซิเตรต ยังช่วยป้องกันการสลายแคลเซียมออกจากกระดูกอีกด้วย

            สำหรับโทษของโพแทสเซียมนั้น สามารถแบ่งได้เป็น 2 ประเภท คือ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ (hypokalemia) คือ การที่ระดับความเข้มข้นของโพแทสเซียมในกระแสเลือดต่ำกว่า 3.6 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อลิตร เป็นภาวะที่พบได้บ่อยประมาณร้อยละ 21 ของผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล โดยภาวะนี้จะถูกแบ่งออกเป็น 3 ระดับ ได้แก่ ไม่รุนแรง (mild) ปานกลาง (moderate) และรุนแรง (severe) ซึ่งภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำจะทำให้เกิดภาวะ hyperpolarization ของเยื่อหุ้มเซลล์และการหดตัวของกล้ามเนื้อผิดปกติได้ นอกจากนี้แล้วผู้ป่วยมักจะมีอาการคลื่นไส้ อาเจียน ท้องผูก อ่อนเพลีย กล้ามเนื้ออ่อนแรง การหายใจล้มเหลว ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ และอาจพบความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าหัวใจ ซึ่งจะพบมากในผู้ป่วยที่มีภาวะความดันโลหิตสูง กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือมีภาวะหัวใจล้มเหลวร่วมด้วย ในบางรายอาจมีอาการรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตได้

           ส่วนอีกประเภทหนึ่ง ได้แก่ ภาวะโพแทสเซียม ในเลือดสูง (hyperkalemia) คือ การที่ระดับความเข้มข้นของโพแทสเซียมในกระแสเลือดสูงกว่า 5 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อลิตร ซึ่งสามารถพบได้ในผู้ป่วยประมาณร้อยละ 10 ที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล โดยภาวะนี้จะถูกแบ่งออกเป็น 3 ระดับ ได้แก่ ไม่รุนแรง ปานกลาง และรุนแรง เช่นเดียวกัน โดยในภาวะนี้ผู้ป่วยในระดับไม่รุนแรงส่วนใหญ่มักไม่มีอาการแสดงจนกว่าระดับโพแทสเซียมในเลือดจะมากกว่า 5.5 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อลิตร และอาจมีอาการรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตได้หากมีระดับโพแทสเซียมในเลือดมากกว่า 6.5 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อลิตร  

           ซึ่งผู้ป่วยมักแสดงอาการต่างๆ ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องผูก อ่อนเพลีย ตะคริว กล้ามเนื้อกระตุก กล้ามเนื้ออ่อนแรงการหายใจล้มเหลว ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ และอาจพบความผิดปกติของคลื่นไฟฟ้าหัวใจที่เปลี่ยนแปลงหรือมีภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะหรือหัวใจหยุดเต้นได้

           ทั้งนี้ระดับโพแทสเซียมในเลือดสามารถแบ่งออกได้เป็น 3 ระดับ คือ ระดับโพแทสเซียมปกติในเลือด 3.5 – 5.0 mEq/L ระดับโพแทสเซียมต่ำในเลือดน้อยกว่า 3.5 mEq/L ระดับโพแทสเซียมสูงในเลือดมากกว่า 5.0 mEq/L 

การศึกษาวิจัยที่เกี่ยวข้องสารโพแทสเซียม

มีผลการศึกษาวิจัยทางคลินิกของโพแทสเซียมในร่างกายมนุษย์ พบว่าโพแทสเซียมเป็นสารประจุบวกที่อยู่ในสารนํ้าในเซลล์ร้อยละ 90-98 หรือ ประมาณ 140 มิลลิโมล/ลิตร และอยู่ในสารนํ้านอกเซลล์ร้อยละ 2 หรือ ประมาณ 4 มิลลิโมล/ลิตร โดยความเข้มข้นของโพแทสเซียมภายในเซลล์สูงกว่าภายนอกเซลล์ 20-23 เท่า และค่าปกติของโพแทสเซียมในซีรัมของผู้ใหญ่เท่ากับ 3.5-4.5 มิลลิโมล/ลิตร ส่วนในเด็กแรกเกิดเท่ากับ 3.7-5.9 มิลลิโมล/ลิตร

           ซึ่งโพแทสเซียม จะถูกเก็บสะสมอยู่ภายในเซลล์ต่างๆ (intracellular) โดยเฉพาะเซลล์กล้ามเนื้อลายเป็นหลัก และอาจพบได้ในเซลล์เม็ดเลือดแดง หรือ เซลล์ตับ และบริเวณเยื่อหุ้มเซลล์มีตัวควบคุมที่ชื่อว่า Na+ -K + -ATPase pump ที่ทำหน้าที่ในการขนส่งแบบใช้พลังงาน (active transport) นำโพแทสเซียมเข้าสู่เซลล์เพื่อรักษาระดับความเข้มข้นของโพแทสเซียมภายในเซลล์เอาไว้โดยระดับของโพแทสเซียมภายนอกเซลล์อยู่ที่ 3.5-5 มิลลิอิควิวาเลนท์ (mEq) ต่อลิตร

           ส่วนการกำจัดโพแทสเซียมที่เกินความจำเป็นนั้น ไตถือเป็นอวัยวะหลักในการกำจัดโพแทสเซียมออกจากร่างกาย โดยจะถูกกรองผ่านโกลเมอรูลัสประมาณ 700 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อวัน ซึ่งเกือบทั้งหมดจะถูกดูดกลับเข้าสู่กระแสเลือดที่บริเวณท่อไตส่วนต้น (proximal tubule) และหลอดไตเฮนเลขาขึ้น (thick ascending limb) เหลือเพียงประมาณร้อยละ10-20 ที่ถูกขับออกมาพร้อมกับปัสสาวะนอกจากนี้ฮอร์โมน และสภาวะบางอย่างบางมีผลต่อการควบคุมระดับโพแทสเซียม เช่น อินซูลิน (insulin) แคทีโคลามีน (catecholamine) แอลโดสเตอโรน (aldosterone) และภาวะความเป็น กรด-ด่าง ของเลือด เป็นต้น และยังมีผลการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับการบริโภคโพแทสเซียมอีกหลายฉบับ เช่น มีการศึกษาวิจัยพบว่าการบริโภคโพแทสเซียมในปริมาณที่ต่ำมีความสัมพันธ์กับการเกิดโรค เช่น โรคความดันโลหิตสูง โรคหัวใจ และหลอดเลือด โรคนิ่วในไต และอาการของความหนาแน่นของมวลกระดูกต่ำส่วนการเพิ่มการบริโภคโพแทสเซียมจะช่วยลดความดันโลหิต ลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจ และหลอดเลือด และช่วยบรรเทาผลเสียจากการที่ได้รับโซเดียมเกินความต้องการของร่างกายได้  การบริโภคโพแทสเซียมที่เพิ่มขึ้นทุกๆ 1 กรัม จะช่วยลดอุบัติการณ์การเกิดโรคอ้วนลงพุง และภาวะดื้อต่ออินซูลินได้ร้อยละ 11 และ 10 ตามลำดับ การบริโภคโพแทสเซียม ปริมาณ 90-120 มิลลิอิควิวาเลนท์ หรือ 3,510-4,680 มิลลิกรัมต่อวัน จะทำให้ความดันโลหิตลดลงมากที่สุด โดยจะช่วยลดความดันซิสโตลิก และไดแอสโตลิกลงได้เฉลี่ย 7.16 และ 4.01 มิลลิเมตรปรอทตามลำดับ

           ส่วนการศึกษาวิจัยด้านความเป็นพิษของโพแทสเซียมนั้นระบุว่า โดยปกติไตสามารถขับโพแทสเซียมออกทางปัสสาวะได้ถึงวันละ 7,800 มิลลิกรัม โดยความสามารถนี้จะเสียไปหากการทำงานของไตลดลงร้อยละ 90 และความเป็นพิษเกิดขึ้นจากการมีโพแทสเซียมในเลือดสูงกว่า 5.5 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อลิตร จึงมีผลทำให้การทำหน้าที่ของอวัยวะผิดปกติ เช่น ภาวะที่เลือดเป็นกรด เม็ดเลือดแดงแตกในหลอดเลือด และการที่ไตไม่สามารถขับถ่ายโพแทสเซียมออกทางปัสสาวะได้โดยเกิดจากความผิดปกติของไต ไตวาย หรือ ภาวะขาดฮอร์โมนอัลโดสเตอโรน โดยที่โพแทสเซียมเข้าเซลล์ไม่ได้ หรือ ขับถ่ายออกทางไตไม่ทัน ถ้าโพแทสเซียมในซีรัมเพิ่มขึ้น 2 มิลลิอิควิวาเลนท์ต่อลิตร ก็อาจทำให้เกิดอาการรุนแรงที่หัวใจได้

ข้อแนะนำและข้อควรปฏิบัติ

1. ในผู้ที่ดื่มกาแฟ รับประทานของหวาน หรือ ดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอลล์เป็นประจำ อาจทำให้ระดับโพแทสเซียมในร่างกายต่ำได้
2. โพแทสเซียมในรูปแบบผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่วางขายตามตลาด ร้านค้าทั่วไป มักจะเป็นในรูปแบบวิตามิน และแร่ธาตุรวม สำหรับการรับประทาน และขนาดในการรับประทานควรปรึกษาแพทย์ หรือผู้เชี่ยวชาญก่อนรับประทาน
3. ผู้ที่มีความบกพร่องในการขจัดโพแทสเซียม ออกจากร่างกาย เช่น ผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง เบาหวาน และภาวะหัวใจล้มเหลว ควรได้รับโพแทสเซียมน้อยกว่า 4.7 กรัมต่อวัน (ซึ่งปริมาณเท่าใดที่จะเหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละคนนั้น ควรได้รับคำแนะนำจากแพทย์ผู้ดูแล) เพื่อป้องกันภาวะ การมีโพแทสเซียมที่มากเกินไป (hyperkalemia) ซึ่งอาจเป็นอันตรายต่อร่างกายได้
4. ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังควรหลีกเลี่ยงการบริโภคผัก ผลไม้ที่มีปริมาณโพแทสเซียม (potassium) สูง ทำให้เกิดภาวะโพแทสเซียมเกิน (hyperkalemia) ไตต้องทำงานหนักในการขับแร่ธาตุ เช่น น้ำลูกยอ (Noni juice) เพราะน้ำลูกยอมีปริมาณโพแทสเซียมประมาณ 2,195.7 มิลลิกรัม รวมถึงผลไม้บางชนิด ได้แก่ ทุเรียนก้านยาว ทุเรียนชะนี กล้วยหอม และส้มสายน้ำผึ้งซึ่งมีค่าโพแทสเซียมสูงเมื่อเปรียบเทียบกับส้มชนิดอื่นๆ ในปริมาณที่เท่ากัน

เอกสารอ้างอิง โพแทสเซียม

1. ริญ เจริญศิริ, รัชนี คงคาฉุยฉาย. โภชนาการกับผลไม้ สถาบันวิจัยโภชนาการ มหาวิทยาลัยมหิดล, 2551.
2. วันดี วราวิทย์ บรรณาธิการ หลักการรักษาด้วยสารน้ำ กรุงเทพมหานคร: โรงพิมพ์บำรุงนุกูลกิจ 2523
3. ภญ.ปัทมพรรณ โลมะรัตน์.10 อันดับอาหารที่มีโปแทสเซียม สูง กับประโยชน์ที่มีต่อสุขภาพ. บทความเผยแพร่ความรู้สู่ประชาชน. คณะเภสัชศาสตร์มหาวิทยาลัยมหิดล.
4. Mueller BA, Scott MK, Sowinski KM, Prag KA. Noni juice (Morinda citrifolia): hidden potential for hyperkalemia?. Am J Kidney Dis 2000; 35: 310-2.
5. ปวีณา สุสัณฐิตพงษ์ สมจิตร เอี่ยมอ่อง ขจร ตีรณธนากุล สมชาย เอี่ยมอ่อง Hypokalemia and hyperkalemia ใน Textbook of nephrology สมชาย เอี่ยมอ่อง สมจิตร เอี่ยมอ่อง เกื้อเกียรติ ประดิษฐ์พรศิลป์ ขจร ตีรณธนากุลเกรียง ตั้งสง่า วิศิษฏ์ สิตปรีชา บรรณาธิการ กรุงเทพมหานคร: เท็กซ์ แอนด์ เจอร์นัลพับลิเคชั่น 2554;239-314
6. ลิ่มทอง พรหมดี.โพแทสเซียมในซีรั่มสูงแบบเทียม. สาเหตุและการตรวจสอบในห้องปฏิบัติการเวชศาสตร์ชันสูตร.วารสารเทคนิคการแพทย์และกายภาพบำบัดปีที่ 22. ฉบับที่ 3 กันยายน-ธันวาคม 2553.หน้า 208-217
7. นัทพล มะลิซ้อน และวีรชัย ไชยจามร. Management of water and electrolyte disorders. ใน: ดาราพร รุ้งพราย, ศยามล สุขขา, วีรชัย ไชยจามร, อุษณีย์ วนรรฆมณี, กมลวรรณ อ่อนละมัย และพิรดา วงษ์พิรา, บรรณาธิการ. คู่มือการดูแลผู้ป่วยโรคไตส าหรับเภสัชกร. พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพฯ: บริษัทประชาชน; 2558. หน้า 127-152.
8. คณะกรรมการและคณะทำงานปรับปรุงข้อกำหนดสารอาหารที่ควรได้รับประจำวันสำหรับคนไทย. ปริมาณสารอาหารอ้างอิงที่ควรได้รับประจำวัน สำหรับคนไทย พ.ศ.2563. กรุงเทพมหานคร ห้างหุ้นส่วนจำกัด เอ.วี.โปรเกรสชีพ 2563
9. วันดี วราวิทย์ ภาวะโปตัสเซียมในเลือดต่ำ ภาวะโปตัสเซียมในเลือดสูง ใน: ธีรชัย ฉันทโรจน์ศิริสุวรรณา เรืองกาญจนเศรษฐ์ สรายุทธ สุภาพพรรณชาติ สุรางค์ หงส์อิง สุรางค์ เจียมจรรยา บรรณาธิการ.คู่มือกุมารเวชศาสตร์ฉุกเฉิน (ฉบับพิมพ์ครั้งที่ 3) กรุงเทพมหานคร: บริษัทพิมพ์สวยจำกัด: 2545;143-8
10. McGill CR, Fulgoni VL, DiRienzo D, et al. Contribution of dairy products to dietary potassium intake in the United States population. Journal of the American College of Nutrition. 27(1); 2008, 44-50.
11. Viera AJ and Wouk N. Potassium Disorders: Hypokalemia and Hyperkalemia. Am Fam Physician 2015;92(6):487-495.
12. He J, Macgregor A. Beneficial effects of potassium on human health. Physiol Plant 2008;133:725-35.
13. ธรา วิริยะพานิช, อรพินร์ บรรจง, โสภา ธมโชติพงศ์. Food composition database, 2545.
14. Couch SC, Krummel DA. Medical Nutrition Therapy for Hypertension. In: Mahan LK, Escott-Stump S. Krause’s Food& Nutrition Therapy. 12th ed. Missouri: Saunders, 2008: 865-883.
15. WHO. Effect of increased potassium intake on blood pressure, renal function, blood lipids and other potential adverse effects. Geneva: World Health Organization (WHO); 2012.
16. Brophy DF. Disorders of Potassium and Magnesium Homeostasis. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Posey LM. and Wells BG ed. Pharmacotherapy: A patho physiologic approach, 9th ed. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2014:783-796 2014
17. Nyirenda M, Padfield P, Secki J. Hyperkalaemia. BMJ 2009; 339: 1019-24.
18. Weaver C. Potassium and health. Adv Nutr 2013;4:368S-377S.
19. Liamis G, Rodenburg EM, Hofman A, Zietse R, Stricker BH, Hoorn EJ. Electrolyte disorders in community subjects: prevalence and risk factors. Am J Med 2013;126(3):256-263
20. Ascherio A, Rimm EB, Hernan MA, et al. Intake of potassium, magnesium, calcium, and fiber and risk of stroke among US men. Circulation. 98; 1998, 1198-1204.
21. Adelman RD, Solbung MJ. Pathophysiology of body fluids and fluid therapy. In: Behrman RE, Kleigman RM, Arvin AM, Nelson WE, eds. Nelson textbook of pediatrics. 15th ed. Philadelphia: WB Saunders company, 1996;189-90.
22. Kraft MD, Btaiche IF, Sacks GS and Kudsk KA. Treatment of electrolyte disorders in adult patients in the intensive care unit. Am J Health-Syst Pharm 2005 Aug;62:1663-1682.